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神经指南：中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版） - 知乎

神经指南：中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版） - 知乎首发于我的转载切换模式写文章登录/注册神经指南：中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）神经时讯神经领域学术知识传播分享者重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）、血浆置换（plasma exchange，PE）以及胸腺切除为主。MG全球患病率为（150-250）/百万，预估年发病率为（4-10）/百万。我国MG发病率约为0.68/10万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰，中国儿童及青少年MG（juvenile myasthenia gravis，JMG）患病高达50％，构成第3个发病高峰；JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化。最新流行病学调查显示，我国70-74岁年龄组为高发人群。近年来，在MG诊疗方面取得了众多进展，积累了更多循证医学证据。为此，中国免疫学会神经免疫分会基于近5年国内外文献中的最新证据，参考相关国际指南，反复讨论，在对中国MG诊治指南（2015）更新修订的基础上编写了本指南。新指南采用MGFA临床分型替代Osserman分型，旨在对疾病严重程度进行量化评估；提出MG亚组分类，指导精准化治疗；对治疗目标进行了定义；针对胸腺切除，利妥昔单抗、依库珠单抗等生物制剂的应用，眼肌型MG（ocular MG，OMG）早期免疫抑制治疗以及免疫检查点抑制剂（immune check point inhibitors，ICIs）治疗相关MG等方面提出了新的建议。1临床表现、分型及亚组分类1.1 临床表现全身骨骼肌均可受累，表现为波动性无力和易疲劳性，症状呈“晨轻暮重”，活动后加重、休息后可减轻。眼外肌最易受累，表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视，是MG最常见的首发症状，见于80％以上的MG患者。面肌受累可致眼睑闭合无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累可出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累可出现抬头困难或不能。肢体无力以近端为著，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难，感觉正常。呼吸肌无力可致呼吸困难。发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累。肌无力常从一组肌群开始，逐渐累及到其他肌群，直到全身肌无力。部分患者短期内病情可出现迅速进展，发生肌无力危象。1.2 美国重症肌无力基金会（myasthenia gravis foundation of America，MGFA）临床分型旨在评估疾病严重程度，指导治疗及评估预后（表1）。疾病严重程度可根据定量MG评分（quantitative MG score，QMGS）评估（表2）。1.3 MG亚组分类及临床特点 MG临床表现具有极大异质性，以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义（表3）。1.3.1 OMG：MGFA I型，可发生于任何年龄阶段。我国儿童及JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化。成人发病的OMG，在眼肌症状出现2年内容易向全身型转化，亚裔人群2年自然转化率为23％-31％，低于西方人群（50％-80％）；合并胸腺瘤、异常重复神经电刺激（RNS）结果、AChR抗体阳性、病情严重的OMG更易发生转化。早期免疫抑制治疗减少OMG继发转化，部分儿童及青少年OMG可能会自行缓解。1.3.2 AChR-全身型MG（generalized MG，GMG）：该类患者血清AChR抗体阳性，无影像学怀疑或病理确诊的胸腺瘤；依据发病年龄可分为早发型MG（early-onset myasthenia gravis，EOMG）及晚发型MG（late-onset myasthenia gravis，LOMG）。EOMG是指首次发病在50岁之前，女性发病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可获益，与HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病风险基因相关；LOMG是指首次发病在50岁以后，男性发病略高于女性，胸腺萎缩多见，少数伴胸腺增生的患者胸腺切除可能获益。1.3.3 MuSK-MG：大约在1％-4％的MG患者血清中可检测到MuSK抗体，与AChR抗体（IgG1和IgG3）不同，绝大多数MuSK抗体属于IgG4亚型，其与AChR-IgG极少同时出现。MuSK-MG受累肌群较局限，以球部、颈部及呼吸肌受累为主，其次为眼外肌、四肢肌，主要表现为球麻痹、面颈肌无力。MuSK-MG与HLA-DQ5相关，通常不伴胸腺异常。1.3.4 LRP4-MG：在1％-5％的MG以及7％-33％的AChR、MuSK抗体阴性MG患者可检测出LRP4抗体。LRP4-MG的临床特点尚不完全明确，有研究表明该亚组患者临床症状较轻，部分患者可仅表现为眼外肌受累，很少出现肌无力危象；也有研究发现，LRP4抗体阳性患者均为GMG，表现为严重的肢带肌无力和/或进行性延髓麻痹。目前研究尚未发现LRP4-MG伴有胸腺异常。1.3.5 抗体阴性MG：极少部分患者血清无上述可检测到的抗体，包括AChR、MuSK及LRP4抗体，称为抗体阴性MG。1.3.6 胸腺瘤相关MG：约占MG患者的10％-15％，属于副肿瘤综合征，任何年龄均可发病，相对发病高峰在50岁左右。绝大多数胸腺瘤相关MG可检测出AChR抗体，除此之外，多合并连接素（Titin）抗体及RyR抗体，胸腺瘤相关MG病情略重，需要更长疗程免疫抑制治疗。2MG辅助检查2.1 药理学检查甲硫酸新斯的明试验：成人肌肉注射1.0-1.5mg，同时予以阿托品0.5mg肌肉注射，以消除其M胆碱样不良反应；儿童可按体重0.02-0.04mg/kg，最大用药剂量不超1.0mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准，选取肌无力症状最明显的肌群，记录1次肌力，注射后每10min记录1次，持续记录60min。以改善最显著时的单项绝对分数，按照下列公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分＝（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分×100％。相对评分≤25％为阴性，25％-60％为可疑阳性，≥60％为阳性。2.2 电生理检查2.2.1 RNS：采用低频（2-3Hz）重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位（compound muscle action potentials，CMAP）。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3s，结果以第4或第5波与第1波的波幅比值进行判断，波幅衰减10％以上为阳性，称为波幅递减。部分患者第4波后波幅不再降低和回升，形成U字样改变。服用胆碱酯酶抑制剂的患者需停药12-18h后进行检查，但需充分考虑病情。与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS（30-50Hz）或者大力收缩后10s观察CMAP波幅变化，递增100％以上为异常，称为波幅递增。2.2.2 单纤维肌电图（SFEMG）：使用特殊的单纤维针电极测量同一神经肌纤维电位间的间隔是否延长来反映NMJ处的功能，通过测定“颤抖”（Jitter）研究神经-肌肉传递功能。“颤抖”一般为15-35μs，超过55μs为“颤抖增宽”，一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个或2个以上大于55μs则为异常。检测过程中出现阻滞（block）也判定为异常。SFEMG并非常规的检测手段，敏感性高。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响，主要用于OMG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。2.3 血清抗体检测2.3.1 抗AChR抗体：约50％-60％的OMG、85％-90％的GMG血清中可检测到AChR抗体。需注意的是AChR抗体检测结果为阴性时不能排除MG诊断。放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitation assay，RIA）是AChR抗体的标准检测方法，可进行定量检测。ELISA法较RIA法敏感性低。2.3.2 抗MuSK抗体：在10％-20％的AChR抗体阴性MG患者血清中可检测到MuSK抗体，标准检测方法为RIA或ELISA。2.3.3 抗LRP4抗体：在7％-33％的AChR、MuSK抗体阴性MG患者中可检测出LRP4抗体。2.3.4 抗横纹肌抗体：包括抗Titin和RyR抗体。Titin抗体通常采用ELISA法检测，RyR抗体可采用免疫印迹法或ELISA法检测。2.4 胸腺影像学检查约80％左右的MG患者伴有胸腺异常，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT为常规检测胸腺方法，胸腺瘤检出率可达94％；MR有助于区分一些微小胸腺瘤和以软组织包块为表现的胸腺增生；必要时可行CT增强扫描；PET-CT有助于区别胸腺癌和胸腺瘤。2.5 合并其他自身免疫性疾病检测 MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲状腺疾病，最常见的是Graves病，其次为桥本甲状腺炎。OMG合并自身免疫性甲状腺疾病比例更高，因此，MG患者需常规筛查甲状腺功能及甲状腺自身抗体、甲状腺超声检查观察有无弥漫性甲状腺肿大，以及其他自身免疫性疾病相关抗体检测。3诊断与鉴别诊断3.1 诊断依据在具有典型MG临床特征（波动性肌无力）的基础上，满足以下3点中的任意一点即可做出诊断，包括药理学检查、电生理学特征以及血清抗AChR等抗体检测。同时需排除其他疾病。所有确诊MG患者需进一步完善胸腺影像学检查（纵隔CT或MRI），进一步行亚组分类。3.2 鉴别诊断3.2.1 与OMG的鉴别诊断：（1）眼睑痉挛：发病年龄较大，表现为过度瞬目动作，可伴有眼部干燥、刺激感（需排除干燥综合征），可能会出现长时间闭眼，误认为是上睑下垂；强光刺激可加重眼睑痉挛，患者需长期戴墨镜；触摸眼角、咳嗽和说话时眼睑痉挛可得到意外改善。氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治疗有效。（2）Miller-Fisher综合征：属于Guillain-Barré综合征变异型，表现为急性眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失，也可表现为单纯的眼外肌麻痹型，易误诊为MG；肌电图检查示神经传导速度减慢，脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象，部分患者血清可检测出抗GQ1b抗体或GT1a抗体。（3）慢性进行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）或Kearn-Sayre综合征（KSS）：属于线粒体脑肌病，CPEO表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢体无力。若同时合并视网膜色素变性、小脑萎缩以及心脏传导阻滞，即为KSS综合征。肌电图检查示肌源性损害，少数患者可伴有周围神经传导速度减慢。血乳酸轻度增高，肌肉活检和基因检查有助于确诊。（4）眼咽型肌营养不良（oculopharyngeal muscular dystrophy）：为常染色体显性遗传，存在家族史；表现为老年起病的无波动性对称性眼睑下垂，斜视明显，但无复视，逐渐出现吞咽困难、构音障碍。肌电图检查提示肌源性损害。血清肌酶多正常或轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。（5）脑干病变：包括脑干缺血性卒中、肿瘤、副肿瘤综合征、Wernicke脑病、视神经脊髓炎谱系疾病、Bickerstaff脑干脑炎及其他感染性脑炎，均可以急性双睑下垂为首发症状，易于与MG混淆，结合病史、头颅MRI以及特异性抗体检测有助于明确诊断。（6）眶内占位病变：如眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等，可表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断。（7）脑神经麻痹（III、IV、VI）：一侧海绵窦感染、肿瘤、非特异性炎症、颈内动脉海绵窦瘘均可表现为单侧眼睑下垂、眼外肌麻痹伴疼痛，头颅MRI及脑脊液检查有助于鉴别诊断。此外，糖尿病也可引起单纯动眼神经或外展神经麻痹。（8）Graves眼病：属于自身免疫性甲状腺疾病，表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩，不伴眼睑下垂。眼眶CT或MRI检查显示眼外肌肿胀，甲状腺功能亢进或减退，抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒体抗体或抗促甲状腺激素受体抗体阳性。（9）先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndromes，CMS）：是一组罕见的由编码NMJ结构及功能蛋白的基因突变所致NMJ传递障碍的遗传性疾病，依据突变基因编码蛋白在NMJ的分布，CMS可分为突触前、突触以及突触后突变。CMS临床表现异质性很大，极易被误诊为抗体阴性的MG、线粒体肌病等。多在出生时、婴幼儿期出现眼睑下垂、睁眼困难、喂养困难及运动发育迟滞等症状。青春期逐渐出现眼球固定，与MG在临床及电生理表现类似，鉴别主要依靠血清学抗体检测及全外显子测序。3.2.2 与GMG的鉴别诊断：（1）Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）：是免疫介导的累及NMJ突触前膜电压门控钙通道（voltage-gated calcium channel，VGCC）的疾病，属于神经系统副肿瘤综合征，多继发于小细胞肺癌，也可继发于其他神经内分泌肿瘤。临床表现：四肢近端对称性无力，腱反射减低，以口干为突出表现的自主神经症状，极少出现眼外肌受累，腱反射在运动后可短暂恢复，其他自主神经症状如便秘、性功能障碍、出汗异常较少见。RNS为低频刺激（2-3Hz）出现CMAP波幅递减大于10％；高频刺激（20-50Hz）或者大力收缩后10sCMAP波幅递增大于60％或100％。血清VGCC抗体多呈阳性，合并小细胞肺癌的LEMS可同时出现SOX-1抗体阳性。（2）运动神经元病（进行性延髓麻痹）：尤其需与MuSK-MG相鉴别，患者均以延髓症状为突出表现，进行性延髓麻痹可出现上运动神经元损害证据；若患者病程较长，病程中出现眼睑下垂及复视，缺乏上运动神经元损害的证据，需警惕有无MuSK-MG的可能，建议行MuSK抗体检测。（3）CMS：CMS临床表现异质性大，DOK7、RAPSN、CHAT以及GFPT1突变所致CMS几乎不出现眼外肌麻痹。GFPT1突变所致CMS可表现为四肢肌易疲劳，肌活检可见管聚集或空泡样改变，GMPPB突变所致CMS血清肌酶明显升高，肌活检提示为肌营养不良样改变；CMS肌电图可表现为肌源性损害。因此，肌肉活检及高通量全外显子测序有助于确诊。（4）肉毒中毒：由肉毒杆菌毒素累及NMJ突触前膜所致，表现为眼外肌麻痹以及吞咽、构音、咀嚼无力，肢体对称性弛缓性瘫痪，可累及呼吸肌。若为食物肉毒毒素中毒，在肌无力之前可出现严重恶心、呕吐。瞳孔扩大和对光反射迟钝、四肢腱反射消失、突出的自主神经症状有助于将肉毒中毒与MG鉴别。电生理检查结果与LEMS相似：低频RNS可见波幅递减，高频RNS波幅增高或无反应，取决于中毒程度。对血清、粪便及食物进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定可明确诊断。（5）Guillain-Barré综合征：为免疫介导的急性炎性脱髓鞘性周围神经病，表现为弛缓性肢体无力，感觉丧失、腱反射减低或消失。肌电图示运动感觉神经传导末端潜伏期延长，传导速度减慢，传导波幅降低；脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象。咽颈臂丛型Guillain-Barré综合征（PCB）以球麻痹、抬颈及双上肢近端无力为主要表现，易误诊为MG，尤其是MuSK-MG。PCB多有前驱感染病史，查体可见双上肢腱反射减低或消失，脑脊液可出现蛋白-细胞分离现象，血清抗GT1a抗体可呈阳性，与Fisher综合征共病时，GQ1b抗体也可呈阳性。（6）慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病：免疫介导的慢性运动感觉周围神经病，表现为弛缓性四肢无力，套式感觉减退，腱反射减低或消失。肌电图示运动、感觉神经传导速度减慢，波幅降低和传导阻滞。脑脊液可见蛋白-细胞分离现象，周围神经活检有助于诊断。（7）炎性肌病：多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变，表现为进行性加重的弛缓性四肢无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。血肌酶明显升高、肌肉活检有助于诊断。糖皮质激素治疗有效。（8）代谢性肌病：如肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病表现为弛缓性四肢无力，不能耐受疲劳，腱反射减低或消失，伴有其他器官损害。肌电图示肌源性损害。血肌酶正常或轻微升高。肌活检及基因检测有助于诊断。4MG治疗4.1 治疗目标及相关定义4.1.1 治疗目标：依据MGFA对MG干预后状态（post-intervention status）的分级（表4），达到微小状态（minimal manifestation status，MMS）或更好，治疗相关副作用（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）≤1级。4.1.2 相关定义：（1）MMS：没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉无力。（2）CTCAE1级：该治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预。（3）危象前状态（impending myasthenic crisis）：MG病情快速恶化，依据临床医生的经验判断，数天或数周内可能发生肌无力危象（manifest myasthenic crisis）。危象前状态的及时识别、干预可避免肌无力危象的发生。（4）肌无力危象：MG病情快速恶化，需要立即开放气道，辅助通气；或者MGFA分型为V型。（5）难治性MG（refractory MG）：对于难治性MG尚无统一的标准，基于现有研究证据定义为：传统的糖皮质激素或者至少2种免疫抑制剂（足量、足疗程）治疗无效，干预后状态为无变化或者加重；不能耐受免疫抑制剂的副作用或有免疫抑制剂使用禁忌证，需要反复给予IVIG或者PE以缓解病情；或病程中反复出现肌无力危象。4.2 急性加重期治疗 IVIG与PE主要用于病情快速进展、危及生命的情况，如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解。为达到持续缓解，可同时启动免疫抑制治疗（非激素类免疫抑制剂），因激素早期可一过性加重病情，甚至诱发肌无力危象，于IVIG与PE使用后症状稳定时添加激素治疗。IVIG多于使用后5-10d左右起效，作用可持续2个月左右。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。（1）IVIG使用方法：按体重400mg/（kg·d）静脉注射5d。副作用包括头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等，伴有肾功能损害的患者禁用。（2）PE使用方法：剂量为1.0-1.5倍总血浆容量，在10-14d内进行3-6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白。多于首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持续1-2个月。副作用包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用；如PE期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行PE。IVIG与PE在严重MG中的疗效相当，但需注意的是使用IVIG治疗后4周内不建议进行PE，这可能影响IVIG的效果。IVIG在轻型MG或OMG患者中的疗效不确定，对于MuSK-MG，推荐使用PE。此外，IVIG还可用于难治性MG或者免疫抑制剂治疗有禁忌的MG患者。4.3 药物治疗4.3.1 胆碱酯酶抑制剂——症状性治疗：最常用的是溴吡斯的明，其是治疗所有类型MG的一线药物，可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。溴吡斯的明应当作为MG患者初始治疗的首选药物，依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60mg（儿童根据具体年龄使用），口服，3-4次/d，全天最大剂量不超过480mg。应根据MG患者对溴吡斯的明的敏感程度进行溴吡斯的明剂量的个体化应用，达到治疗目标时可逐渐减量或停药。溴吡斯的明的副作用包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。4.3.2 免疫抑制治疗：免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、他克莫司（tacrolimus，FK-506）、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、环孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及环磷酰胺（cyclophosphamide）。非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用。值得注意的是：目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效，因此，药物选择尚无统一标准，更多依赖于临床医生的经验。（1）糖皮质激素：目前仍为治疗MG的一线药物，可使70％-80％的患者症状得到明显改善。主要为口服醋酸泼尼松以及甲泼尼龙。醋酸泼尼松按体重0.5-1.0mg/（kg·d）清晨顿服，最大剂量不超过100mg/d（糖皮质激素剂量换算关系为：5mg醋酸泼尼松＝4mg甲泼尼龙），一般2周内起效，6-8周效果最为显著。75％轻-中度MG对200mg泼尼松具有很好反应，以20mg起始，每5-7d递增10mg，至目标剂量。达到治疗目标后，维持6-8周后逐渐减量，每2-4周减5-10mg，至20mg后每4-8周减5mg，酌情隔日口服最低有效剂量，过快减量可致病情复发。为避免口服大剂量激素，治疗初期与其他非激素类口服免疫抑制剂联用，可更快达到治疗目标。使用糖皮质激素期间必须严密观察病情变化，约40％-50％的患者在服药2-3周内症状一过性加重并有可能诱发肌无力危象，尤其是晚发型、病情严重或球部症状明显的患者，使用糖皮质激素早期更容易出现症状加重，因此，对上述患者应慎用糖皮质激素，可先使用IVIG或PE使病情稳定后再使用糖皮质激素，并做好开放气道的准备。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视。及时补充钙剂和双磷酸盐类药物可预防或减轻骨质疏松，使用抑酸类药物可预防胃肠道并发症。（2）AZA：与糖皮质激素联合使用，有助于激素减量以及防止疾病复发，作为GMG及部分OMG的一线用药。AZA起效较慢，多于服药后3-6个月起效，1-2年后可达全效，可使70％-90％的MG患者症状得到明显改善。使用方法：从小剂量开始，50mg/d，每隔2-4周增加50mg，至有效治疗剂量为止[儿童按体重1-2mg/（kg·d），成人2-3mg/（kg·d），分2-3次口服]。如无严重或/和不可耐受的不良反应，可长期服用。主要副作用包括骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）、肝功损害、脱发、流感样症状及消化道症状等，多发生在启动治疗的6周左右。硫代嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase）表型或基因型检测可预测服用AZA过程中白细胞减少的风险。长期服用AZA，应密切监测血常规和肝肾功能，服药第1个月，每周监测血常规及肝肾功能；服药后前6个月，应每个月监测血常规及肝肾功能；此后每3个月监测血常规及肝肾功能。若白细胞计数低于4.0×10^9/L，应将AZA减量；若白细胞计数低于3.0×10^9/L或肝功能检测指标为正常值上限的3倍，应立即停药。（3）他克莫司：与环孢素作用机制相似，通过抑制钙神经素发挥免疫调节作用，耐受性较好，肾毒性小。他克莫司适用于不能耐受激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG患者，特别是RyR抗体阳性者。他克莫司起效快，一般2周左右起效，疗效呈剂量依赖性。使用方法：3.0mg/d，分2次空腹口服，或按体重0.05-0.10mg/（kg·d）。建议：可于服药或者调整药物剂量3-4d后筛查血药浓度，理想谷浓度为2-9ng/mL。研究表明，他克莫司谷浓度≥4.8ng/mL，92％的患者可达到MMS或更好状态。主要副作用包括血糖升高、血镁降低、震颤、肝肾功损害以及罕见的骨髓抑制。（4）MMF：作用机制同AZA，更安全，耐受性好，长期使用可使大多数患者达到MMS或更好状态。使用方法：起始剂量0.5-1.0g/d，分2次口服；维持剂量1.0-1.5g/d，症状稳定后每年减量不超过500mg/d，突然停药或快速减量可导致病情复发及恶化。MMF不可与AZA同时使用。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，白细胞减低，泌尿系统感染及病毒感染等。用药后的前6个月，每个月监测血常规及肝肾功，此后每3个月监测血常规及肝肾功能。MMF具有致畸性，备孕或怀孕妇女禁用。（5）环孢素：通过干扰钙调神经磷酸酶信号，抑制包括白细胞介素2（IL-2）和γ干扰素在内的促炎细胞因子分泌，从而发挥免疫抑制作用。3-6个月起效，用于对激素及AZA疗效差或不能耐受其副作用的患者。环孢素早期与激素联合使用，可显著改善肌无力症状，并降低血中AChR抗体滴度，但肾毒性较大。使用方法：按体重2-4mg/（kg·d）口服，使用过程中应监测血浆环孢素药物浓度，推荐血药浓度为100-150ng/mL，并根据浓度调整环孢素剂量。主要副作用包括肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每个月监测血常规、肝肾功能1次，严密监测血压。因环孢素肾毒性较大以及和其他药物之间存在相互作用，不作为首选推荐。（6）环磷酰胺：用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性及伴胸腺瘤的MG。与激素联合使用可显著改善肌无力症状，并在6-12个月时使激素用量减少。使用方法：成人静脉滴注400-800mg/周，或分2次口服，100mg/d，直至总量10-20g，个别患者需要服用到30g；儿童按体重3-5mg/（kg·d）分2次口服（不大于100mg），好转后减量，2mg/（kg·d）。儿童应慎用。副作用包括白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及远期肿瘤风险等。每次使用前均需要复查血常规和肝肾功能。（7）甲氨蝶呤：作为三线用药，用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性或伴胸腺瘤的MG。使用用法：口服，每周10mg起始，逐步加量至20mg/周，如不能耐受口服制剂产生的消化道不良反应，也可选择肌肉注射制剂，一般肌肉注射可使患者耐受更高的剂量。副作用包括胃肠道反应及肝功能异常，可伴发口腔炎、皮疹、肺纤维化、白细胞减低。治疗时需同时添加叶酸1mg/d预防口腔炎，并应密切关注骨髓抑制及肝功损害等副作用。甲氨蝶呤有生殖致畸性，怀孕或备孕妇女禁用。4.4 靶向生物制剂目前临床上用于MG治疗的靶向生物制剂包括已经被美国食品和药物监督管理局（FDA）批准使用的靶向补体的依库珠单抗（eculizumab），以及适应证外用药的靶向B细胞的利妥昔单抗（rituximab，RTX）。此外，一些靶向免疫系统不同组分的生物制剂仍在临床前研究，如靶向B细胞激活因子（B lymphocyte stimulating factor，BLyS）的Belimumab以及靶向FcRn的Efgartigimod等。4.4.1 靶向B细胞治疗：RTX为人鼠嵌合的单克隆抗体，通过靶向B细胞膜分子CD20实现特异性清除B细胞，用于对激素和免疫抑制剂疗效差的难治性GMG，特别是MuSK-MG，对部分AChR-MG有效。RTX用药方案目前尚无统一标准，通常为诱导治疗序贯维持治疗。临床推荐诱导方案包括标准方案及低剂量方案。（1）标准方案：诱导剂量按体表面积375mg/m2，间隔1周给药1次，连续给药4周，序贯给药1g，间隔2周治疗1次，共2次；（2）低剂量方案包括：按体表面积375mg/m2，间隔2周给药1次，共2次或100+500mg单次治疗。维持剂量为按体表面积375-750mg/m2。通常在给药后第4周，患者外周血B细胞比例可降至0，1次给药为1个循环，作用可维持6个月，6个月后B细胞开始爬升。维持治疗更多为经验性治疗，有医生建议临床复发时追加RTX治疗，也有医生建议每隔6个月给予一次RTX治疗。CD27+记忆B细胞的监测有助于判断疾病复发以及指导RTX追加给药。RTX主要副作用包括发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。4.4.2 补体抑制剂：补体在AChR-MG发病中发挥着重要作用。依库珠单抗为靶向补体级联反应的关键组分补体C5的人源化单克隆抗体，可有效抑制C5激活。一项关于依库珠单抗在MG有效性及安全性的III期临床研究（REGAIN identifier：NCT01997229）以及其开放性扩展研究显示：依库珠单抗对其他免疫抑制治疗无效的AChR抗体阳性GMG（AChR-GMG）有显著疗效，56％的患者可达到MMS或药物缓解。2017年FDA批准依库珠单抗用于AChR-GMG成年患者的治疗，其价格昂贵，建议用于中重度、难治性MG。Zilucoplan为另一类靶向补体C5的大环肽类新型抑制剂，可特异性结合C5，阻止C5裂解为C5a和C5b，同时可阻止C5b和C6的结合，双重作用可有效阻止补体级联反应。与依库珠单抗不同的是，Zilucoplan是一种可以自我给药的皮下注射制剂。研究表明（NCT03315130）Zilucoplan可使中重度AChR-GMG症状得到快速且持续的缓解。4.4.3 其他生物制剂：（1）Belimumab：以BLyS为靶点的人源化IgG1-λ单克隆抗体，BLyS在B细胞激活、成熟及存活中发挥关键作用。Belimumab能够清除所有的浆细胞、激活B细胞及天然B细胞，但不能清除记忆B细胞。一项观察Belimumab在AChR-MG或MuSK-MG有效性的二期、随机双盲安慰剂对照研究（NCT01480596）结果显示，接受Belimumab治疗组在12-24周症状达到持续缓解的比例较安慰剂组更高。（2）Efgartigimod（ARGX-113）：靶向FcRn的抗体片段，其与FcRn的亲和力超过正常IgG抗体的Fc部分，Efgartigimod通过与FcRn结合阻断IgG循环，导致引起自身免疫疾病IgG抗体的快速消耗。Efgartigimod在MG治疗中的二期临床试验已经完成，与安慰剂比较，Efgartigimod可明显改善MG临床症状（NCT02965573）；关键性III期临床试验（ADAPT）结果显示，67.7％接受Efgartigimod治疗的AChR-GMG患者达到治疗终点（NCT03669588）。4.5 胸腺切除4.5.1 伴胸腺瘤MG：合并胸腺瘤的MG应尽早行胸腺切除手术，经胸骨正中入路扩大胸腺切除已成为治疗胸腺瘤及合并胸腺增生MG的标准手术方式。扩大胸腺切除指的是在不损伤喉神经、左侧迷走神经及膈神经的前提下，安全切除肿瘤及异位的胸腺组织。异位胸腺组织大多数存在于前纵隔脂肪中，除此之外，还包括位于包膜、侧甲及横膈膜的脂肪组织。4.5.2 非胸腺瘤OMG：对其他治疗无效的OMG患者可行胸腺切除，据报道缓解率为6％-50％。一项研究回顾性分析了110例行胸腺切除的OMG患者，中位随访33.5个月，84.6％的患者达到了完全缓解；一项荟萃分析显示，非胸腺瘤OMG可从胸腺切除获益，该疗效需多中心随机对照研究进一步证实。4.5.3 非胸腺瘤GMG：针对非胸腺瘤AChR-GMG，推荐在疾病早期行胸腺切除，可减少其他免疫抑制剂使用。一项首个全球多中心随机对照研究（MGTX）发现，胸腺切除可长期改善AChR-GMG的临床症状，有助于激素减量和减少合并使用AZA等免疫抑制剂。MuSK-MG不推荐行胸腺切除。胸腺切除起效时间为6-24个月不等。部分MG患者经胸腺切除后可完全治愈，也有部分MG患者胸腺切除仍需长期免疫抑制治疗。胸腺切除方式包括经典的经胸骨正中胸腺切除以及近年来广泛应用的微创手术切除胸腺，如电视辅助胸腔镜（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）及“达芬奇”系统机器人。微创手术已成为胸腺切除的主流术式，与开胸手术相比，微创手术创伤小，住院时间短，止痛药物使用少，创口外观处理效果更美观。目前尚无这两种术式的随机对照比较研究。胸腺切除需在患者病情相对稳定，能够耐受手术的情况下进行。若症状严重，除非怀疑高度恶性胸腺瘤者外，可先给予相应治疗，待病情稳定后再行手术，有助于减少、防止术后肌无力危象的发生。4.6 自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplant，AHSCT） AHSCT在MG中的研究仅为小样本病例报道。国内有学者使用体外纯化的自体外周血CD34＋细胞移植治疗5例难治性MG，结果显示患者远期疗效好，耐受性良好。一项单中心研究对7例行AHSCT治疗的难治性MG进行长达12年随访，所有患者均不需要服用任何药物，达到完全缓解。AHSCT有望成为MG治疗的重要手段之一，尤其是难治、复发MG患者。4.7 其他治疗对于眼睑下垂者，可采用眼睑支架或胶带（eyelid crutches/tape），或通过手术来改善。眼肌手术对长期固定性斜视可能有效。4.8 不同类型MG患者的治疗4.8.1 儿童及JMG：中国JMG以眼肌型多见，并可自发缓解。因此，JMG以溴吡斯的明治疗为主，不能达到治疗目标时可添加激素及其他非激素类口服免疫抑制剂。激素具有抑制生长发育的副作用，应避免长期使用，若需要长期使用，必须采用最低有效剂量维持以减少不良反应。小剂量糖皮质激素（按体重0.25mg/kg）可有效缓解临床症状，且无相关治疗副作用。JMG可定期应用PE或者IVIG，作为免疫抑制剂的替代选择。胸腺切除在JMG治疗中证据不足，不作为常规推荐。4.8.2 MG合并妊娠：（1）计划妊娠：如计划妊娠，应避免使用甲氨蝶呤和MMF等有致畸性的药物，若正在使用上述药物时，建议停药后方可妊娠。（2）孕期：MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。多数患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式。溴吡斯的明仍为妊娠期的一线用药，不推荐静脉使用胆碱酯酶抑制剂，可诱发子宫收缩；激素相对安全，可以服用；尽管研究证实AZA相对安全，但也有一小部分专家不推荐妊娠期使用AZA。妊娠子痫不推荐使用硫酸镁，因其可阻断NMJ，推荐使用巴比妥类药物。（3）分娩：提倡自然分娩；肌无力母亲分娩的新生儿可出现短暂性肌无力，应严密观察，一旦发生立即转移至新生儿监护室。4.8.3 成人OMG：成人OMG，尤其是晚发型、合并胸腺瘤、AChR抗体阳性及RNS异常的患者，推荐早期使用激素及免疫抑制剂。尽管目前尚无随机对照研究的证据，但多项回顾性研究及荟萃分析结果表明，早期使用泼尼松及其他免疫抑制剂不仅可改善眼肌无力症状，还可防止OMG继发全身化。4.8.4 成人GMG：激素和免疫抑制剂联合使用为成人GMG的一线治疗。伴有胸腺异常，如胸腺瘤或胸腺增生，应早期行胸腺切除。4.8.5 难治性MG：可使用RTX、依库珠单抗或者大剂量环磷酰胺治疗，也可尝试胸腺切除及AHSCT。4.8.6 MuSK-MG：MuSK-MG与AChR-MG在发病机制和临床表现均不同，MuSK-MG对激素反应好，急性期PE可迅速缓解肌无力症状，多项回顾性研究证实RTX可显著改善MuSK-MG的临床症状，延长复发时间以及降低激素用量。MuSK-MG不推荐胸腺切除。4.8.7 危象前状态或肌无力危象：患者一旦确诊为危象前状态或肌无力危象，应积极给予快速起效治疗（IVIG或PE），同时评估其呼吸功能，监测动脉血气，并进一步判断肌无力危象的类型（表5）。一旦出现呼吸衰竭（I型或II型），应及时气管插管，正压通气。筛查危象诱因，如是否由感染、手术或使用加重肌无力的药物所致，并积极采取相应控制措施（如控制感染、停用加重病情的药物等）。若为肌无力危象，酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内（全天量小于480mg）肌无力症状改善满意为止，不主张静脉给予胆碱酯酶抑制剂，可增加呼吸道分泌物，导致气道管理困难；若为胆碱能危象，应停用胆碱酯酶抑制剂，酌情使用阿托品，一般5-7d后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，目前胆碱能危象已很少见。机械通气的患者需加强气道护理，定时翻身、拍背、吸痰及雾化，积极控制肺部感染，逐步调整呼吸机模式，尽早脱离呼吸机。4.8.8 ICIs相关MG（ICIs-MG）：在使用ICIs治疗肿瘤的同时，引起既往MG病情加重或复发，以及ICIs治疗后新发的MG，可以同时合并肌炎及心肌炎。ICIs主要通过激活并促进T细胞抗肿瘤免疫，从而杀伤肿瘤细胞。ICIs包括细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂（ipilimumab等）、程序性死亡受体1（PD-1）及其程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂（nivolumab、pembrolizumab等）。ICIs-MG病情较重，肌无力危象发生率高。需要更积极治疗，推荐大剂量甲强龙冲击联合IVIG或PE，是否需要停用ICIs需根据肿瘤治疗情况。4.9 MG患者合并其他疾病 MG患者可合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合征、周期性麻痹、Hashimoto病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barré综合征、再生障碍性贫血等疾病，部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等。因此，在积极治疗MG的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病。4.10 治疗MG过程中需注意的事项 MG患者慎用的药物包括：部分激素类药物、部分抗感染药物（如氨基糖甙类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物）、部分心血管药物（如利多卡因、奎尼丁、β-受体阻滞剂、维拉帕米等）、部分抗癫痫药物（如苯妥英钠、乙琥胺等）、部分抗精神病药物（如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉药物（如吗啡、哌替啶等）、部分抗风湿药物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。随着免疫抑制治疗在MG的广泛应用，绝大部分患者预后得到了明显改善，肌无力危象发生率和死亡率明显降低。许多靶向免疫系统不同组分的生物制剂，如靶向B细胞和补体的单克隆抗体，使少数难治性MG的病情得到有效控制。胸腺切除在非胸腺瘤AChR-GMG治疗中获得了更多研究证据的支持，将成为此类患者的治疗选择之一。早期免疫抑制治疗可防止OMG继发全身化，有望成为高转化风险OMG的标准化治疗。总之，MG临床表现具有很大异质性，在临床实践中，需考虑患者的发病年龄、疾病严重程度、是否合并胸腺瘤、血清学特点、治疗并发症以及治疗费用等，尽量做到安全、有效、精准化治疗。发布于 2021-02-03 13:04神经内科神经科学重症肌无力赞同 11212 条评论分享喜欢收藏申请转载文章被以下专栏收录我

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综述：重症肌无力治疗大盘点，你想知道的都在这里 - 知乎切换模式写文章登录/注册综述：重症肌无力治疗大盘点，你想知道的都在这里医脉通感知世界医学脉搏助力中国临床决策重症肌无力（MG）是一种神经性自身免疫性疾病，由针对神经肌肉接头突触后抗原的抗体所介导。本综述是MG治疗策略的更新，简要介绍了经典的治疗选择，并全面介绍了当前的策略、最近可用的药物和手术以及正在进行的临床试验。医脉通编译整理，未经授权请勿转载。温馨提示：本文篇幅有点长，但干活满满，文中也将要点内容进行加粗，大家一起来学习一下~概述重症肌无力（MG）是一种神经性自身免疫性疾病，由针对神经肌肉接头突触后抗原的抗体所介导。其主要临床特征是疲劳性肌无力，运动可加重。免疫学存在异质性，大约80％的患者乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性，5％为肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性，其余15％的患者为两者血清阴性。对于血清阴性患者，已报道了一些新抗体，如LRP4和cortactin。AChR抗体主要是IgG1和IgG3，它们与骨骼肌纤维中的突触后AChR结合并通过三种机制致病：（1）阻断AChR；（2）交联、内化和破坏AChR；（3）补体激活和破坏突触后肌膜。然而，抗MuSK抗体是IgG4抗体，与突触后MuSK结合时会抑制凝集素诱导的AChR聚集。临床上，肌无力分布也有所不同，表现为单纯的眼肌型或全身型，严重程度可为轻度或危及生命。有些患者存在胸腺异常，例如胸腺瘤或增生，而有些正常或胸腺萎缩。最近研究根据发病年龄提出表型的差异。在过去的几十年中，由于对疾病和患者分类有了更好的了解，MG患者的预后得到了明显改善，使得新的治疗选择和治疗方法得以发展。本综述是MG治疗策略的更新，简要介绍了经典的治疗选择，并全面介绍了当前的策略、最近可用的药物和手术以及正在进行的临床试验。目前的治疗1. 药物治疗MG的药物治疗包括：（1）乙酰胆碱酯酶抑制剂，（2）免疫抑制剂，（3）免疫调节剂。根据国际准则及患者的临床和免疫学特征，引入并逐步增加选择方案。图1显示了治疗MG的推荐治疗方案。治疗目的是实现MGFA-PIS（美国重症肌无力基金会干预后状态）评估所得症状最轻或更好，而无副作用或轻微副作用。在类固醇和至少两种其他免疫抑制剂治疗后，如果MGFA-PIS不变或恶化，则认为是耐药性。图1（1）乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂主要是对症治疗，其作用是增加神经肌肉接头处的乙酰胆碱，从而使其能够与AChRs结合。吡啶斯的明是最常用的药物，其剂量取决于患者的症状、日常活动、对药物的反应以及是否存在副作用（主要是腹痛和/或腹泻）。单独使用吡啶斯的明治疗通常不能完全控制临床症状。但对某些患者，单药应用可能就足够。吡啶斯的明对抗MuSK抗体阳性患者的疗效通常为部分性。（2）免疫抑制剂➤ 强的松类固醇是MG的一线免疫抑制治疗，与免疫亚型无关。强的松1 mg/kg/天口服是一般性MG的推荐初始剂量。有些患者开始使用泼尼松时会出现临床恶化的情况，因此建议起病较晚的患者和延髓症状起病的患者住院治疗，以短期大剂量泼尼松开始，以确保可以及时处理并发症。低剂量泼尼松可能仅应用于眼肌型患者。一旦症状改善（通常在4-6周后），剂量逐渐减至隔日一次，以提高耐受性并减少副作用。最后，剂量应减至控制症状的最低剂量，并且通常要长期保持（10-20 mg/天）。当类固醇不能完全改善疾病，或需要大剂量类固醇时，则需第二种免疫抑制剂。由于这些免疫抑制剂的延迟作用，泼尼松可能需与免疫抑制剂（主要是硫唑嘌呤或霉酚酸酯）同时开始使用。➤ 硫唑嘌呤硫唑嘌呤是一种嘌呤类抗代谢物，可有效预防复发并作为类固醇保留剂使用，通常8-12个月起效。剂量通常为每日最高3 mg/kg体重。用药前应先检测硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）的活性，并根据结果调整剂量。该药耐受性好，很少出现副作用。在罕见的缺乏TPMT的情况下，由于存在骨髓毒性的风险，不应使用该药。硫唑嘌呤不被认为具有致畸性，因此如果需要，可以在怀孕期间使用。➤ 霉酚酸酯霉酚酸酯是一种嘌呤类抗代谢药物，可抑制新的B和T细胞产生。通常以2–3 g/日的剂量分两次服用，至少6个月后才能见效。在两项对照研究中，霉酚酸酯未能证明可作为类固醇保留剂，可能是因为试验的治疗时间太短。其他研究证明霉酚酸酯可以预防复发。总得来说，该药有效且耐受性良好，几乎无副作用。一些患者在治疗的头几天会有恶心或腹痛，通常会自发消失。➤ 环孢菌素环孢菌素抑制钙调磷酸酶活性，并选择性地阻断细胞因子，特别是IL-2的转录。最高剂量为150 mg，每天两次。血清水平应为100–150 ng/ml，并应定期监测。环孢霉素的作用在1-2个月后出现，比硫唑嘌呤和霉酚酸酯更快，因此它经常用于严重无力患者。应用该药时可减少类固醇的剂量，特别是当硫唑嘌呤和霉酚酸酯无效或不能耐受时。副作用主要是毒性大，应定期监测肾功能和血细胞计数；还可能出现高脂血症或肝功能异常，因此也应检测并治疗；其他副作用还有毛发增多和牙龈增生。➤ 他克莫司他克莫司（FK-506）的作用与环孢菌素相同，并最终阻断IL-2转录。几项非对照研究表明他克莫司有助于难治性MG的治疗，两项对照研究未能证明其作为类固醇保留剂使患者获益。他克莫司通常以0.1 mg/kg/天的剂量分两次服用，应定期监测血清水平，并据此调整剂量。最常见的副作用是震颤；其他常见的副作用有高血糖、高血压、失眠、恶心或腹泻、头痛和肾功能不全；罕见但严重的副作用有可逆性后部脑病综合征（PRES）。➤ 利妥昔单抗利妥昔单抗是针对CD20的单克隆抗体，可导致循环B细胞耗竭。该药尚未被批准用于MG的治疗，但临床上也应用于MG。有研究证明利妥昔单抗是治疗难治性MG的一种安全有效的药物。在抗MuSK 抗体阳性MG患者中，其疗效尤为显著，明显改善临床症状，并明显降低抗MuSK抗体滴度。利妥昔单抗对抗AChR抗体阳性MG也有帮助，但反应率较低。对于血清抗体阴性的MG患者，目前研究尚有限。通常仅在临床复发时才需重复输注。对利妥昔单抗反应良好的抗AChR抗体阳性 MG患者通常需要重复输注。抗AChR抗体和CD20+ B细胞的检测对否需要重新输注无预测作用，但CD27+记忆B细胞水平可能是有预后作用的生物标志物。目前研究报道了几种输注方案，但最有效的方法是每周一次以375 mg/m2体表面积的剂量给药，持续4周，然后在1和2个月后再给药两次。利妥昔单抗耐受性好，副作用很少见，头痛、恶心和流感样症状是最常见的副作用，有时会在输注过程中出现。其他可能会出现的严重副作用有进行性多灶性白质脑病。肝炎和结核病血清学检查应在用药前进行检查。抗MuSK抗体阳性MG患者主要有严重的延髓和呼吸系统疾病，通常对乙酰胆碱抑制剂、标准免疫抑制剂和免疫球蛋白的反应较差。但如上所述，它们对利妥昔单抗反应较好。因此，如果抗MuSK抗体阳性MG患者对泼尼松疗效不佳则可考虑应用利妥昔单抗。➤ 甲氨蝶呤甲氨蝶呤是叶酸代谢的拮抗剂。近期一项针对抗AChR抗体阳性全身性MG患者每周口服甲氨蝶呤的随机、双盲、安慰剂对照试验表明，它非类固醇保留剂。尽管它可能在对其他类固醇保留剂无反应的患者中考虑使用，但在MG中很少使用。➤ 环磷酰胺环磷酰胺是一种DNA烷基化剂，在肝脏生物转化为活性细胞毒性代谢物后，主要通过核酸的共价交联起作用，导致DNA复制不成对和DNA结构受损。该药最初作为抗肿瘤药，但已显示在多种自身免疫性疾病中非常有效。当其他治疗方法无效时，可用于难治性MG，可静脉或口服给药，但标准剂量尚无共识。可首先给予750 mg/m2体表面积的剂量静脉注射，随后口服治疗（每周六次50 mg；一旦患者临床稳定，应逐步减少剂量），最大累积剂量不得超过50 g。尽管该药起效快、广泛获得且廉价，但由于其潜在的严重副作用，如不育、骨髓抑制、膀胱炎和膀胱癌，通常被用作最后一线药物。（3）免疫调节剂当患者出现严重无力时，免疫调节剂通常作为紧急治疗措施。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换均被证明有效。两者对迅速改善严重症状非常有用，直到免疫抑制剂起效为止。两者之间的选择主要取决于每个中心的可用性。在极少数情况下，当患者对免疫抑制剂无反应时，它们可用作维持治疗。（4）静脉注射免疫球蛋白IVIG通常以2 g/kg体重的剂量连续给药三到五天，明显疗效需要大约7-15天。随机对照试验表明，它们与血浆置换一样有效，但它们可广泛获得，易于管理且通常耐受性良好。最常见的副作用是头痛、发烧、恶心或皮疹。无菌性脑膜炎或血栓形成很少见，但更为严重。尽管MG患者通常使用免疫抑制剂来稳定病情，但一些患者仍需要定期给予IVIG。对于这部分患者，皮下免疫球蛋白可能是一种有价值的选择。（5）血浆置换通常每隔一天进行五到七次血浆置换。有时，需要更多的置换才能达到疾病的稳定。血浆置换的疗效是因抗体和其他体液因子如补体产物的清除。其临床疗效迅速，但持续时间报道不一。血浆置换需要中央静脉通路（锁骨下或股骨）和复杂的医院环境。最常见的副作用是与中心静脉通路有关的并发症，例如失血、血肿或感染、手术过程中的血液动力学不稳定或低血钙水平。（6）胸腺切除术MG患者的胸腺切除术已成为一种治疗选择，是基于手术切除胸腺后MG和胸腺瘤患者的临床改善。几十年来，与胸腺瘤无关的MG患者根据经验进行了胸腺切除术。由于其他紧急治疗选择（免疫抑制和免疫调节），胸腺切除术有所减少。此外，由于手术并发症，患者有时不愿手术。尽管胸腺切除术使胸腺瘤患者明天获益，但在过去几十年中，与胸腺瘤无关的MG胸腺切除术的疗效结论不一。最近，一项多中心随机临床试验对无胸腺瘤AChR抗体阳性的MG患者进行了研究，3年随访结果显示与非经胸腺切除术相比，经胸腺切除的患者临床改善更明显、泼尼松需求减少、复发率降低。因此，目前建议将胸腺切除术用于：（1）与胸腺瘤相关的MG患者，以及（2）65岁以下与胸腺瘤无关的抗AChR抗体阳性MG患者。不建议将抗胸腺切除术用于抗MuSK或抗LPR4 MG患者，其对血清阴性患者的有效性尚存争议。一项回顾性研究显示胸腺切除术在全身AChR阳性MG患者和血清阴性患者中的临床效果没有明显差异。因此，欧洲神经学会联合会（EFNS）专家委员会建议对全身性血清阴性MG的患者进行手术。胸腺切除术有两种手术方法：正中胸骨切开术和电视胸腔镜手术（VATS）。➤ 正中胸骨切开术胸外科医师使用沿胸骨的垂直内切口，将其分开以进入纵隔并切除胸腺瘤或胸腺。该手术的主要并发症是失血、胸膜引流和胸骨伤口感染。更常见的并发症是手术后疼痛和肥厚性瘢痕。患者通常需要更长的住院时间，需要更多的药物来控制疼痛，需要更多的操作来解决手术并发症。➤ 电视辅助胸腔镜手术（VATS）胸外科医师使用内窥镜双侧通道完全切除胸腺瘤或胸腺而不破坏组织。大胸腺或胸腺可能无法使用这种方法。如果出现并发症，例如失血，一些患者可能在手术过程中需要胸骨切开。最近的研究显示，VATS可使胸腺瘤患者具有相同的肿瘤学结局，但降低了术中失血和术后胸膜引流等并发症的发生频率，缩短了术后住院时间。对于非胸腺瘤患者，使用正中胸骨切开术显示出胸腺切除术的疗效。但VATS在世界范围内广受欢迎，最近的研究表明，对于非胸腺型MG患者，其结局与通过胸骨切开术实现的结局相当，而且恢复更快。因此，在经验丰富的中心，这种微创手术比胸骨切开术更可取。新兴疗法1. 皮下免疫球蛋白皮下免疫球蛋白（SCIG）的疗效与IVIG相似。一项针对轻至中度MG急性加重的研究表明，MG患者对每周给以与IVIG相当剂量的SCIG耐受良好，安全且有效。这种治疗可能对静脉通路不佳的患者特别是定期静脉注射IVIG以控制MG症状的患者有所帮助，因为SCIG可使血清水平更稳定。但尚需研究来证明SCIG是否与长期IVIG给药同样有效维持临床缓解。2. 依库丽单抗依库丽单抗是针对补体C5的单克隆抗体，可防止抗AChR抗体导致的膜攻击复合物（MAC）产生。针对难治性MG、随访26周的研究中，依库丽单抗在第1天以及第1、2和3周的剂量为900 mg；第4周1200mg；此后每两周给予1200 mg的维持剂量。有必要对脑膜炎奈瑟菌进行疫苗接种。研究结果显示，从基线到随访结束之间，治疗组与安慰剂组之间的统计学差异仅见于次要结局（MG加重，抢救治疗需要），而主要终点（MG日常活动评分）无差异。该治疗的疗效在4-8周内出现。试验中最常见的副作用是头痛和上呼吸道感染。尽管依库丽单抗已被批准用于难治性MG患者，但其极其昂贵的价格（每年至少45万欧元）可能是其使用的主要限制。正在进行的临床试验近年来有些新的分子应用于MG的治疗。本综述总结了那些已结束的II期临床试验并取得阳性结果但至今尚未在临床上使用的药物。1. 新生的Fc受体（FcRn）拮抗剂FcRn拮抗剂是与FcRn结合的分子，在IgG稳态和分解代谢中起作用，并阻断IgG循环，缩短IgG抗体的半衰期并导致引起疾病的IgG自身抗体减少。Efgartigimod（ARGX-113）是IgG1衍生的Fc片段，与FcRn结合。在一项II期临床试验（随访11周）中，与安慰剂相比，Efgartigimod可改善MG。此外，Efgartigimod明显降低了所有IgG亚类，包括特异性的抗AChR自身抗体。现在，III期临床试验正在进行中。目前正在试验的分子还有UCB7665-rozanolixizumab（II期完成，III期正在进行）和M281（II期正在进行）。2. 其他补体抑制剂Zilucoplan是补体成分5皮下自给药大环肽抑制剂。最近的一项II期临床试验（检测了低剂量或高剂量的zilucoplan）显示，治疗12周具有明显的疗效。Ravulizumab（ALXN1210）是一种长效补体C5抑制剂，每年仅需给药六次。目前正在进行针对全身MG患者的III期试验。体育锻炼一旦免疫疗法使疾病稳定，应鼓励所有MG患者进行体育锻炼。最近的研究证明，这不仅对预防心血管疾病很重要，而且对改善肌肉力量和功能也很重要。控制MG症状后进行体育锻炼似乎是安全的，并且可能有助于患者的心理健康。避免使用的药物几种药物与MG的恶化有关，应尽可能避免使用，或在绝对需要时谨慎使用。尽管从传统上讲，避免使用的药物清单非常长，但如今人们认为肉毒杆菌毒素、筒箭毒碱药和D-青霉胺是应避免的药物。其他被禁止使用的药物（许多抗生素、奎宁、α-干扰素、β受体阻滞剂、他汀类药物、碘造影剂）需要重新审查，因为没有明确的证据表明它们会使MG恶化。最近，已证明一些用于治疗癌症的生物制剂称为检查点抑制剂，可触发MG。检查点抑制剂是靶向CTLA4（ipilimumab）、PD-1（pembrolizumab和nivolimumab）和PD-L1（atezollizumab、avelumab和durvalumab）的单克隆抗体。尽管它们治疗癌症的益处令人印象深刻，但它们的作用可能诱发自身免疫性疾病，主要是神经肌肉系统。具体而言，它们可能触发MG，但所涉及的生理病理根本不清楚。一些研究表明，检查点抑制剂可能诱发MG或使MG患者恶化。相信用这些药物治疗的患者中不到1％会出现MG。高水平的肌酸激酶很常见，因为它们也会引发坏死性肌炎。诊断和治疗这些患者非常重要，因为他们可能患有重症肌无力，并且通常对类固醇，IVIG和血浆置换反应良好。医脉通编译自：Myasthenia Gravis Treatment Updates.Curr Treat Options Neurol. (2020) 22:24.发布于 2020-08-12 11:19免疫重症肌无力神经赞同 378 条评论分享喜欢收藏申请

Anti-MUSK Antibodies | Invitrogen

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MUSK Antibodies

Antibodies that detect MUSK can be used in several scientific applications, including Western Blot, Immunohistochemistry, Immunocytochemistry, ELISA and Immunoprecipitation. These antibodies target MUSK in Human, Mouse and Rat samples. Our MUSK polyclonal and monoclonal antibodies are developed in Rabbit and Mouse. These antibodies have been verified by Relative expression to confirm specificity to MUSK. Find the MUSK antibody that fits your needs. Choose from 1 of 13 MUSK antibodies, which have been validated in experiments with 5 publications and 31 images featured in our data gallery.Browse primary antibodies for WB, Flow, IHC, ICC/IF, ELISA, IP, and other applications. Antibodies with ...

Target Information

MUSK plays an important and selective role in many aspects of skeletal muscle development and function through the initial step of postsynaptic differentiation and formation of end-plate bands in cooperation with Rapsyn. Communication between cells is often mediated by receptors on the surface of the target cell that are triggered by specific ligands released by other cells. Receptor tyrosine kinase activity is strictly regulated by the binding of the appropriate ligand to the extracellular active site of the receptor. MuSK has been shown to be part of the agrin signaling complex and plays an important role in the development and architectural maintenance of the neuromuscular junction.

Synonyms

CMS9; FADS; Mdk4; MGC126323; MGC126324; Mlk; muscle associated receptor tyrosine kinase; muscle localized kinase 2; muscle specific kinase (neural fold/somite kinase 1); muscle, skeletal receptor tyrosine protein kinase; Muscle, skeletal receptor tyrosine-protein kinase; muscle, skeletal, receptor tyrosine kinase; muscle-specific kinase receptor; muscle-specific protein kinase secretory isoform; muscle-specific tyrosine kinase receptor MuSK; muscle-specific tyrosine protein kinase receptor; Muscle-specific tyrosine-protein kinase receptor; MuSK; Nsk1; Nsk2; Nsk3; RP23-170A3.1

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MUSK antibodies from Thermo Fisher Scientific

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Learn more about MUSK primary antibodies that can be used in Western Blot, Immunohistochemistry, Immunocytochemistry and ELISA in Human, Mouse and Rat samples.

musk

PT0M37S

2023-02-12T16:29:41.092Z

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聚焦国内MuSK抗体阳性的重症肌无力：临床特点、治疗及预后

2022-04-25 15:08 点击次数：关键词：重症肌无力 MuSK AChR

重症肌无力(MG)是一种影响神经肌肉接头的自身免疫性疾病，通常导致骨骼肌无力和易疲劳。乙酰胆碱受体(AChR)自身抗体阴性的MG患者，通常被定义为血清阴性的MG(SNMG)。近年来，肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)自身抗体受到广泛研究，在SNMG患者中的检出率为20 - 50%。MuSK抗体阳性的MG(MuSK-MG)患者的临床特点可能与地区和种族相关，迄今对MuSK-MG临床特点的总结主要来源于西方人群的数据，国内相关报道有限，且样本量较小。本文重点向大家分享国内两篇新近发表MuSK-MG的相关报道。01 单中心回顾性研究(郑大一附院)[1]研究入组了21例MuSK-MG患者，男性4例，女性17例。采用MGFA分型来评估患者的临床状态和疾病严重程度；采用MGFA干预后状态（MGFA-PIS）评估治疗后的临床状态：完全缓解(CSR)、药物缓解(PR)、微小状态(MM)及病情改善。该研究对MuSK-MG的治疗与预后做了重点讨论。治疗17例(81.0%)患者采用溴吡斯的明作为AChE-I(乙酰胆碱酯酶抑制剂)治疗的对症用药。为了解MuSK-MG患者的药物剂量调控，研究者记录了随访期间溴吡斯的明和糖皮质激素的确切剂量(图1)。早期随访的平均剂量为225 mg (15例重症患者在症状严重情况下剂量≥ 180 mg)。与住院治疗相比，在末次随访中，溴吡斯的明的中位日剂量并无显著变化(图1A, 216 vs. 159 mg, P = 0.207)，糖皮质激素的中位日剂量显著降低(图1B, 46.8 vs. 22.7 mg, P < 0.001)；然而，溴吡斯的明的中位日剂量并无显著变化(图1A, 216 vs. 159 mg, P = 0.207)。联合治疗以溴吡斯的明、糖皮质激素和免疫抑制剂为主，16/21(76.2%)患者在出现症状后接受联合治疗。6例患者接受钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司)联合溴吡斯的明和糖皮质激素。2例患者接受抗代谢物(硫唑嘌呤)治疗，但治疗效果不理想，均出现疾病进展。1例患者接受血浆置换(5次)，1个月后出现肌无力危象(MGFA V)。1例患者因肌无力危象而接受IVIg治疗。在随访中3例患者采用中药代替溴吡斯的明或糖皮质激素。在中药的维持下，患者的症状长期稳定，无进展。图1 MuSK-MG患者住院期与末次随访时的日常用药比较。在住院期间到末次随访期间，溴吡斯的明(A)、糖皮质激素(B)的每日剂量预后对18例(85.7%) MuSK-MG患者进行了长期随访，平均时间为1202.17±976.73天。在随访期结束时，长期结果普遍良好：1例(4.8%)完全缓解(CSR)，9例(42.9%)仅表现微小状态(MM)，4例(19.0%)病情改善，1例(4.8%)保持不变，2例(9.5%)随访期间死亡。CSR或MM患者以女性为主(女性：男性= 8：2)。13例(61.9%)患者接受了单独用药或联合用药(溴吡斯的明、糖皮质激素和他克莫司)的长期治疗。在最后的随访中，4例患者继续使用他克莫司作为维持治疗，同时辅以溴吡斯的明或糖皮质激素，所有患者(100%)均达到MGFA-PIS分级的MM级。02 多中心回顾性研究(国内5家三甲医院)[2]研究者从五家三甲医院（上海华山，福建协和、西安高新、四川人民和港大深圳医院）神经内科就诊的2042例MG患者中筛选出69例MuSK-MG患者(3.4%)，起病年龄均≥ 16岁。依据患者起病年龄，将患者分为三个亚组，情况如下：该研究侧重比较了不同亚组的临床特征和疾病预后等信息。临床特征所有亚组均以女性为主，诊断延迟无差异。疲劳试验阳性率、新斯的明试验阳性率、症状波动性主诉均无显著性差异。在合并疾病方面，高血压(5/16 vs. 1/40，p = 0.006)、糖尿病(5/16 vs. 0/40，p = 0.001)和高脂血症(3/16 vs. 0/40，p = 0.013)在极晚发型亚组的发病率高于早发型亚组。同时，极晚发型亚组中合并甲状腺功能异常的比例也更高(6/16 vs. 2/40，p = 0.003)。起病时，大多数患者(42.0%)为MGFA IIb型，延髓肌、四肢肌和眼外肌受累比例分别为53.6%、29.0%和69.6%。但三个亚组间的MGFA分型和肌无力症状分布未见统计学差异。起病3个月时，与早发型相比，极晚发型亚组的肢体肌受累频率更高(分别为12/15和16/40，p = 0.022)。起病6个月时，极晚发型亚组的延髓肌和呼吸肌受累比例显著高于晚发型亚组(延髓肌：14/15 vs. 26/39，p = 0.044；呼吸肌：6/15 vs. 0/13，p = 0.013)；四肢肌受累的比例也同样高于其他两个亚组(86.7%，p < 0.001)。起病12个月时，极晚发型亚组的呼吸肌受累比例高于早发型亚组(4/12 vs. 2/35，p = 0.036)。预后所有患者的中位随访期为32个月。各起病年龄亚组中接受ACEI、糖皮质激素、利妥昔单抗(RTX)、血浆置换和IVIg治疗的患者比例无显著差异，难治性MuSK-MG的比例也没有明显差异。患者达到微小状态(MM)的发生率(分别为25/38、9/13、5/13，p > 0.05)和患者从发病到MM状态的时间差异无统计学意义。对于接受RTX治疗的患者，与晚发型亚组中接受RTX治疗的患者相比，极晚发型患者从起病到使用RTX的时间更短(6[5.5 - 7.5]vs. 18[12 - 65]，p = 0.039)。三个亚组中，接受RTX治疗至达到MM的时间没有显著差异(p > 0.05)。 03 数据比较两个研究虽侧重点有所不同，但都对国内MuSK-MG患者的临床特征、治疗和预后情况做了细致的回顾性分析。小编将两份研究结果中可对比的数据，进行总结和梳理如下：两份研究的数据中，总结出相对一致的中国MuSK-MG患者的临床特征： 1. 女性患者多见，初发症状多为眼外肌、延髓肌受累；2. 大部分患者起病时MGFA严重程度分型不高，但病情进展迅速，短时间内即可累及其他肌群，甚至出现肌无力危象。3. 传统的免疫治疗对部分MuSK-MG的治疗和维持有效。联合治疗有助于临床症状的改善。但一些MuSK-MG患者对标准治疗反应不佳，一旦确诊，应考虑尽早引入其他治疗方案，例如利妥昔单抗。 MuSK-MG临床亚型的识别，依赖于自身抗体的检测。我国的《中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020年版)》[3]中，血清AChR抗体和MuSK抗体检测是鉴别AChR-MG和MuSK-MG的重要依据。指南推荐使用RIA法和ELISA法进行AChR和MuSK抗体检测，本次分享的单中心回顾性研究中采用指南推荐的抗体检测方法（RSR旗下产品ElisaRSR™ AChR Ab 和RiaRSR™ MuSK Ab）。｜RSR MG 相关产品推荐｜■ ElisaRSR™ AChR Ab■ RiaRSR™ AChR Ab■ Blocking AChR Ab■ RiaRSR™ Canine AChR Ab■ RiaRSR™ MuSK Ab■ Titin Ab（点击上述产品可了解相关信息）参考文献：[1] Huang, Q., Li, F., & Zhao, S.(2022). Spotlight on MuSK positive myasthenia gravis: clinical characteristics,treatment and outcomes. BMC neurology, 22(1), 1-9[2] Zhou, Y., Chen, J., Li, Z., Tan, S.,Yan, C., Luo, S., ... & Xi, J. Clinical features of myasthenia gravis withantibodies to MuSK based on age at onset: a multicenter retrospective study inChina. Frontiers in Neurology, 704.[3] 常婷. (2021). 中国重症肌无力诊断和治疗指南 (2020 版). 中国神经免疫学和神经病学杂志.

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重症肌无力

作者：

Michael Rubin

, MDCM, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center

医学审查 4月 2022

看法进行患者培训

症状和体征

诊断

治疗

关键点

重症肌无力的特点是由自身抗体和细胞介导的乙酰胆碱受体破坏引起的间歇性肌肉无力和易疲劳。本病可在任何年龄起病，但常见于年轻女性和老年男性。其症状可在运动后加重，休息后缓解。通过测量血清乙酰胆碱受体（AChR）抗体水平、肌电图和床边试验（冰袋试验、休息试验）进行诊断。治疗包括抗胆碱酯酶药物、免疫抑制剂、糖皮质激素、血浆置换和胸腺切除等。 (参见于周围神经系统疾病概述周围神经系统疾病概述周围神经系统指除了大脑及脊髓之外的神经系统的部分。包括脑神经和脊神经，通常指神经的起点至其终末端。前角细胞，尽管严格地说属于中枢神经系统（CNS），但是因其是运动单位的组成部分而经常与周围神经系统一起被讨论。运动神经元的损害导致肌无力及瘫痪。感觉神经元损害导致感觉异常或缺失。这一系统的疾病有些是进... Common.TooltipReadMore 。）重症肌无力最常见于20到40岁的女性以及50至80岁的男性，但它可能发生在任何年龄，包括儿童。其是由突触后膜乙酰胆碱受体受自身免疫攻击、神经肌肉传递受阻引起。自身抗体产生的机制至今不明。 MG与胸腺疾病、甲状腺毒症以及其他自身免疫性疾病有关（例如类风湿性关节炎类风湿关节炎（RA）类风湿关节炎（rheumatoid arthritis）是一种主要累及关节的慢性系统性自身免疫性疾病。类风湿关节炎的关节破坏由细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶介导。对称性外周关节炎（如腕关节和掌指关节）是类风湿关节炎的主要特征，受累关节结构进行性破坏，并常伴有全身症状。诊断依靠特异性的临床表现、实验室检查和影像学特征。治疗包括药物、功能锻炼，有时需外科手术。改善病情的抗风湿药物有助于减轻症状，减缓疾病进展。... Common.TooltipReadMore [RA]、系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（SLE）系统性红斑狼疮是一种慢性的累及多系统的炎症性疾病，病因为自身免疫性，主要发生于年轻女性。常见表现可包括多关节痛和关节炎、雷诺综合征、面颊及其他部位皮疹、胸膜炎或心包炎、肾脏或中枢神经系统受累以及自身免疫性细胞减少。诊断依靠临床和血清学检查。治疗严重的、持续的活动性疾病需要糖皮质激素和免疫抑制剂。 SLE患者中70%～90%为女性（主要为育龄期女性）。系统性红斑狼疮（SLE）在黑人和亚裔患者中比白人患者更为常见和严重。可见于任何年龄的... Common.TooltipReadMore [SLE]、恶性贫血维生素B12缺乏症维生素B12缺乏症通常因吸收不良引起，但是不接受维生素补充剂的完全素食者也可以发生缺乏症。维生素缺乏导致巨幼红细胞性贫血、脊髓和脑的白质受损以及周围性神经炎。通常通过测量血清维生素B12水平进行诊断。Schilling 测试有助于确定病因。治疗包括口服或胃肠外给予维生素B12。不应使用叶酸代替维生素B12，因为叶酸可以缓解贫血，但会导致神经功能缺损进展。一般将含有维生素B12生物活性的化合物称为钴胺素。这些化合物参与核酸代谢、甲基转移... Common.TooltipReadMore ）。胸腺在重症肌无力发病中所起的作用尚不清楚，65％的重症肌无力患者伴发胸腺增生，10％的患者伴发胸腺瘤其中约一半的胸腺瘤是恶性的。重症肌无力的诱发因素包括感染手术特定药物（如氨基糖苷类、奎宁、硫酸镁、普鲁卡因胺、钙离子拮抗剂、免疫检查点抑制剂）。异常抗体大多数重症肌无力患者会产生乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体；这些抗体与神经肌肉接头处的突触后膜上的 AChR 结合并中断神经肌肉传递。大约 10% 到 20% 的全身性肌无力患者在血清中没有针对乙酰胆碱受体 (AChR) 的抗体。他们中上达50%血清肌肉特异的酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性。该酶位于细胞膜表面，在神经肌肉接头的发育过程中帮助AChR分子聚集。但抗MuSK抗体不会出现在AChR抗体阳性或孤立的眼肌型重症肌无力患者中。抗MuSK抗体的临床意义仍在研究中，但与抗AchR抗体阳性相比，抗MuSK抗体阳性的患者对抗胆碱酯酶药物的反应可能更差，需要更早期、更积极地行免疫治疗。不常见类型眼肌型重症肌无力仅累及眼外肌，这一类型占了约15%。先天性肌无力是一种罕见的儿童期起病的常染色体隐性遗传疾病。它不是免疫介导的，而是由突触前或后的异常引起，具体包括以下：胆碱乙酰转移酶缺乏引起的的乙酰胆碱再合成减少终板乙酰胆碱酯酶缺陷突触后膜受体结构异常先天性肌无力患者常见眼肌麻痹。约12%的重症肌无力孕妇所生婴儿患有新生儿肌无力。这是IgG抗体通过胎盘进入胎儿体内所致。抗体可引起婴儿全身肌无力，但其症状可在数天至数周内随抗体滴度下降而缓解。因此，通常对本病行支持治疗。重症肌无力的症状和体征重症肌无力最常见的症状是眼睑下垂复视受累肌运动后肌无力当受累肌肉得到休息后，无力症状缓解；再次活动后，无力症状再现。肌无力所致虚弱在温度降低时减轻。 40％的患者以眼肌受累为首发表现，85%在整个病程中会出现眼肌受累，15%仅表现为眼肌受累。78%的患者在出现眼部症状后持续进展为全身性肌无力，94%的患者在起病3年内进展为全身性肌无力。患者握力在减弱和正常间交替（挤奶员样握力），颈肌也可受累。肌无力常累及四肢近端。部分患者有延髓症状（如声音改变、口鼻反流、呛咳、吞咽困难等）。感觉和深反射通常正常。无力症状可在数小时至数天内波动。肌无力危象，表现为严重的四肢瘫或危及生命的呼吸肌无力。15-20%的重症肌无力患者在病程中至少经历一次。其通常发生感染后，后者能再激活免疫系统。一旦出现呼吸功能障碍，患者会迅速发生呼吸衰竭。胆碱能危象是过量的新斯的明或溴吡斯的明等抗胆碱酯酶药物引起的肌无力表现。轻微的胆碱能危象较难与重症肌无力加重相鉴别。严重的胆碱能危象因出现肌肉痉挛、唾液和泪液分泌过多、心动过速和腹泻等表现通常能与重症肌无力相区分。重症肌无力的诊断床边测试（冰袋测试、休息测试） AChR抗体水平，肌电图，或两项同时检查临床症状和体征对本病的诊断有提示作用，需完善辅助检查以确诊。床旁测试传统的抗胆碱酯酶试验是在床边进行的，使用的是速效药物滕喜龙（起效时间<5分钟），该药在美国和许多其他国家不使用，美国也不再提供。 MG所致肌无力在温度降低时减轻，据此原理，可对眼睑下垂的患者行冰袋试验。嘱患者闭合眼睑，将冰袋置于其上2分钟，然后移除。阳性的结果为睑下垂症状部分或完全缓解。对眼肌瘫痪的患者，冰袋试验一般为阴性。对眼肌瘫痪患者可以使用休息试验进行测试。对此类患者可行休息试验，要求患者闭上双眼安静地平躺于一黑暗环境中休息5分钟。如果眼肌麻痹改善，则试验结果阳性。抗体检测和肌电图若抗胆碱酯酶试验为可疑阳性，以下两者或之一可用于明确诊断：血清AChR抗体水平肌电图（EMG） 80%～90%的全身型和50%的眼肌型MG会出现AChR抗体阳性。抗体水平与疾病严重程度无关。AchR抗体阴性的患者中有上达一半MuSK抗体阳性。 60%的MG患者肌电图重复电刺激（每秒 2～3次）显示动作电位波幅显著衰减（振幅减少大于10%）。单纤维肌电图可将检出率提高到>95%。进一步检查一旦确诊为重症肌无力，需行胸腺CT或MRI以明确是否存在胸腺增生或胸腺瘤。另外，还需行其他检查以除外与重症肌无力密切相关的自身免疫性疾病（如恶性贫血维生素B12缺乏症维生素B12缺乏症通常因吸收不良引起，但是不接受维生素补充剂的完全素食者也可以发生缺乏症。维生素缺乏导致巨幼红细胞性贫血、脊髓和脑的白质受损以及周围性神经炎。通常通过测量血清维生素B12水平进行诊断。Schilling 测试有助于确定病因。治疗包括口服或胃肠外给予维生素B12。不应使用叶酸代替维生素B12，因为叶酸可以缓解贫血，但会导致神经功能缺损进展。一般将含有维生素B12生物活性的化合物称为钴胺素。这些化合物参与核酸代谢、甲基转移... Common.TooltipReadMore 、甲状腺功能亢进、类风湿关节炎诊断类风湿关节炎（rheumatoid arthritis）是一种主要累及关节的慢性系统性自身免疫性疾病。类风湿关节炎的关节破坏由细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶介导。对称性外周关节炎（如腕关节和掌指关节）是类风湿关节炎的主要特征，受累关节结构进行性破坏，并常伴有全身症状。诊断依靠特异性的临床表现、实验室检查和影像学特征。治疗包括药物、功能锻炼，有时需外科手术。改善病情的抗风湿药物有助于减轻症状，减缓疾病进展。... Common.TooltipReadMore 、系统性红斑狼疮诊断系统性红斑狼疮是一种慢性的累及多系统的炎症性疾病，病因为自身免疫性，主要发生于年轻女性。常见表现可包括多关节痛和关节炎、雷诺综合征、面颊及其他部位皮疹、胸膜炎或心包炎、肾脏或中枢神经系统受累以及自身免疫性细胞减少。诊断依靠临床和血清学检查。治疗严重的、持续的活动性疾病需要糖皮质激素和免疫抑制剂。 SLE患者中70%～90%为女性（主要为育龄期女性）。系统性红斑狼疮（SLE）在黑人和亚裔患者中比白人患者更为常见和严重。可见于任何年龄的... Common.TooltipReadMore ）。肌无力危象患者需要评估感染诱发因素。床边肺功能检查（如最大肺活量）可帮助早期发现呼吸衰竭。重症肌无力的治疗抗胆碱酯酶药物缓解症状糖皮质激素、免疫调节治疗（例如静脉注射免疫球蛋白【IVIG】、血浆置换）、免疫抑制剂或胸腺切除减轻自身免疫反应支持治疗对于先天性重症肌无力患者，胆碱酯酶抑制剂和免疫调节剂通常无效，应避免使用。出现呼吸衰竭的患者需进行气管插管气管插管术大多数病人通过气管插管建立人工气道，可以是。口咽通气管（通过口腔插入管）鼻咽气管（通过鼻子插入的管子）在大多数情况下，经口气管插管优于经鼻气管插管，并且通过直接喉镜或视频喉镜进行（见如何使用视频喉镜进行经口气管插管）。经口气管插管特别适用于呼吸停止和危重病人，因为操作较经鼻插管更快。而后者更适用于清醒、有自主呼吸或需要避免经口操作的情况下使用。鼻咽插管的严重并发症是鼻衄。气道中的血液会遮挡喉镜视图并使插管复杂化。... Common.TooltipReadMore 和呼吸机辅助通气机械通气概述机械通气能够。无创通气, 包括各类面罩有创通气，包括气管插管选择和使用适当的机械通气技术需要医生理解呼吸力学。气管插管和机械通气的指征有很多(见表需要进行气道管理的情境)，但一般而言，当临床表现和实验室检查提示患者不能维持足够氧合和通气时，就应考虑机械通气治疗。 Common.TooltipReadMore 。对症治疗胆碱酯酶抑制剂是对症治疗的主要药物，但其不能改变疾病进程。此外，这类药物极少能够缓解患者的所有症状，并且可能产生耐药性。溴吡斯的明的初始剂量是60mg，每3~4小时口服一次，可根据症状调整剂量，渐加至最大量每剂120mg。肠外营养治疗时（由于吞咽困难），可予新斯的明（1mg新斯的明=60溴吡斯的明）替代。使用胆碱酯酶抑制剂出现腹部痉挛或腹泻时，可口服阿托品0.4～0.6mg（和溴吡斯的明或新斯的明同时服用）或口服普鲁本辛15mg，一天3～4次。对治疗反应良好但随后症状恶化的患者需暂停抗胆碱酯酶药物并予呼吸支持，因可能发生胆碱能危象。免疫调节治疗免疫调节剂（例如，皮质类固醇、硫唑嘌呤、环孢素）可以抑制自身免疫反应、减缓疾病进程，但不能迅速缓解症状。因此，患有肌无力危象的患者需要接受 IVIG 或血浆置换治疗。连用静脉注射免疫球蛋白400mg/kg，每天1次，连续5天，70%的患者在1～2周内病情改善。其疗效可持续1～2月。血浆置换（如在7到14天内5次共3~5L血浆置换）可以有类似的效果。多数患者需使用糖皮质激素维持治疗；但激素无法迅速改善肌无力危象。超过1/2的患者在棘手大剂量激素治疗短期内病情会加重。可予起始剂量，泼尼松10mg口服，一天1次；每周增加10mg，直至每日60mg，可维持此剂量约2个月，随后缓慢减量。症状改善需要数月。将能够控制症状的前提下，将激素尽可能减量。每天口服硫唑嘌呤1次（2.5～3.5mg/kg），其效果可能等同于激素，但需数月才能达到显著疗效。环孢霉素（2～2.5mg/kg，一天2次，口服）可减少糖皮质激素的用量。上述药物需谨慎使用。其他可能有用的药物包括甲氨蝶呤、环磷酰胺和吗替麦考酚酯。对于难治性疾病患者，单克隆抗体（如利妥昔单抗、小梁单抗）和新修饰的单克隆IgG1-Fc片段依法替莫可能有益，但成本高昂。对于<80岁的全身型肌无力的患者，可选择胸腺切除术；对于所有胸腺瘤患者都应该行胸腺切除术。术后，80%的患者症状可得到缓解或只需要使用较低剂量的维持量药物。等离子交换血浆置换血液分离是指用机器分离血液中的细胞和可溶性成分的过程。通常对供血者进行血液分离，在此过程中将全血离心以获得单个血液成分（如红细胞[RBCs]、血小板、基于比重的血浆），用于不同患者的输血。单采分离法也可有效地用于治疗各种疾病（ 1). 治疗性血液单采包括血浆置换和细胞净化。健康的献血者通常可以忍受单采血液成分法。然而，存在许多次要的和一些主要的风险。单采血液分离法需要插入粗大的静脉导管，后者会导致并发症（如出血，感染... Common.TooltipReadMore 如果患者在胸腺切除术前对药物无反应，或 IVIG（肌无力危象的常用治疗方法）也可能有用。关键点对波动性眼睑下垂、复视和肌肉无力的患者考虑重症肌无力。完善血清AChR抗体检测（通常存在于重症肌无力时）和肌电图（EMG），或两者都做，来明确诊断。在确诊之后，检测是否有胸腺增生、胸腺瘤、甲状腺功能亢进和自身免疫性疾病，它们通常伴随重症肌无力发生。大多数患者可予抗胆碱酯酶药物缓解症状；免疫调节治疗以延缓疾病进展、缓解症状。先天性患者无需上述治疗。如果患者有肌无力危象，用 IVIG 或血浆置换治疗。对抗胆碱酯酶药物治疗反应良好的患者病情突然恶化，则暂停使用该类药物数天并提供呼吸支持，因为他们可能有胆碱能危象。

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重症肌无力自身抗体实验室诊断专家共识2022 - 中华神经科杂志

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重症肌无力自身抗体实验室诊断专家共识2022

中华医学会神经病学分会神经免疫学组

中华神经科杂志, 2023,56(3)

: 251-256. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20221017-00767

摘要重症肌无力（MG）是一种由自身抗体介导的神经-肌肉接头（NMJ）信号传递障碍的获得性自身免疫性疾病。自身抗体检测是国内外MG诊治指南推荐的关键辅助诊断指标。MG自身抗体的检测方法包括放射免疫沉淀法、酶联免疫吸附测定法和细胞免疫荧光法等，研究表明这些检测方法的特异度和敏感度存在客观差异，需要结合临床诊断需求来选择不同的检测方法学。为此，中华医学会神经病学分会神经免疫学组基于国内外MG自身抗体诊断指南、检测技术研究进展和充分征求学组专家意见的基础上形成《重症肌无力自身抗体实验室诊断专家共识2022》。本专家共识对MG自身抗体的检测方法学选择给出指导性建议，进一步促进我国MG自身抗体诊断的规范化。

引用本文:

中华医学会神经病学分会神经免疫学组.

重症肌无力自身抗体实验室诊断专家共识2022

[J]

. 中华神经科杂志, 2023, 56(3)

: 251-256.

DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20221017-00767.

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MUSK Antibody (PA1-1741) in ICC/IF

Immunofluorescent analysis of muscle-specific kinase (MuSK) (green) in C2C12 mouse myoblast cells. The cells were fixed with 4% paraformaldehyde for 15 minutes, permeabilized with 0.1% Triton X-100 in TBS for 10 minutes, and blocked with 3% BSA-PBS for 30 minutes at room temperature. Cells were stained without (left panel) or with a MuSK polyclonal antibody (Product # PA1-1741, right panel), at a dilution of 1:20 in blocking buffer for at least 1 hour at room temperature, and then incubated with a DyLight 488 goat anti-rabbit IgG secondary... View More

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Immunofluorescent analysis of muscle-specific kinase (MuSK) (green) in L6 rat myoblast cells. The cells were fixed with 4% paraformaldehyde for 15 minutes, permeabilized with 0.1% Triton X-100 in TBS for 10 minutes, and blocked with 3% BSA-PBS for 30 minutes at room temperature. Cells were stained without (left panel) or with a MuSK polyclonal antibody (Product # PA1-1741, right panel), at a dilution of 1:20 in blocking buffer for at least 1 hour at room temperature, and then incubated with a DyLight 488 goat anti-rabbit IgG secondary antibody (Product # 35552) for 45 minutes at room temperature (green). F-Actin (both panels, red) was stained with DyLight 554 Phalloidin (Product # 21834) and nuclei (both panels, blue) were stained with DAPI. Images were taken at 60X magnification.

Immunohistochemistry was performed on human skeletal muscle tissue. To expose target proteins, heat induced antigen retrieval was performed using 10mM sodium citrate (pH 6.0) buffer for 10 minutes using a microwave. Following antigen retrieval, tissues were blocked in 3% BSA-PBS for 30 minutes and then probed with (right panel) or without (left panel) a MuSK polyclonal antibody (Product # PA1-1741) at a dilution of 1:20 overnight at 4C in a humidified chamber. Tissues were washed extensively with TBS + 0.025% Triton X-100 (Product # 28314) and endogenous peroxidase activity quenched with Peroxidase Suppressor (Product # 35000) for 30 minutes at room temperature. Detection was performed using a goat anti-rabbit HRP secondary antibody (Product # 31460) followed by colorimetric detection using metal enhanced DAB (Product # 34065). Tissues were counterstained with hematoxylin and prepped for mounting.

Immunohistochemistry was performed on mouse skeletal muscle tissue. To expose target proteins, heat induced antigen retrieval was performed using 10mM sodium citrate (pH 6.0) buffer for 10 minutes using a microwave. Following antigen retrieval, tissues were blocked in 3% BSA-PBS for 30 minutes and then probed with (right panel) or without (left panel) a MuSK polyclonal antibody (Product # PA1-1741) at a dilution of 1:20 overnight at 4C in a humidified chamber. Tissues were washed extensively with TBS + 0.025% Triton X-100 (Product # 28314) and endogenous peroxidase activity quenched with Peroxidase Suppressor (Product # 35000) for 30 minutes at room temperature. Detection was performed using a goat anti-rabbit HRP secondary antibody (Product # 31460) followed by colorimetric detection using metal enhanced DAB (Product # 34065). Tissues were counterstained with hematoxylin and prepped for mounting.

Immunohistochemistry was performed on rat skeletal muscle tissue. To expose target proteins, heat induced antigen retrieval was performed using 10mM sodium citrate (pH 6.0) buffer for 10 minutes using a microwave. Following antigen retrieval, tissues were blocked in 3% BSA-PBS for 30 minutes and then probed with (right panel) or without (left panel) a MuSK polyclonal antibody (Product # PA1-1741) at a dilution of 1:20 overnight at 4C in a humidified chamber. Tissues were washed extensively with TBS + 0.025% Triton X-100 (Product # 28314) and endogenous peroxidase activity quenched with Peroxidase Suppressor (Product # 35000) for 30 minutes at room temperature. Detection was performed using a goat anti-rabbit HRP secondary antibody (Product # 31460) followed by colorimetric detection using metal enhanced DAB (Product # 34065). Tissues were counterstained with hematoxylin and prepped for mounting.

Western blot analysis of muscle-specific kinase (MuSK) was performed by loading 30 µg of rat skeletal muscle tissue lysate and 10 µL PageRuler Plus Prestained Protein Ladder (Product # 26619) per well onto a 4-20% Tris-Glycine polyacrylamide gel. Proteins were transferred to a nitrocellulose membrane using the G2 Fast Blotter (Product # 62288) and blocked with 5% milk/TBST for at least 1 hour at room temperature. Muscle-specific kinase (MuSK) was detected at 98 kD using a MuSK polyclonal antibody (Product # PA1-1741) at a concentration of 1 µg/mL in blocking buffer overnight at 4C on a rocking platform, followed by a goat anti-rabbit IgG-HRP secondary antibody (Product # 31460) at a dilution of 1:50,000 for at least 1 hour. Chemiluminescent detection was performed using SuperSignal West Dura (Product # 34076).

Western blot analysis of muscle-specific kinase (MuSK) was performed by loading 3 ng of muscle-specific kinase antigen and 10 µL PageRuler Plus Prestained Protein Ladder (Product # 26619) per well onto a 4-20% Tris-Glycine polyacrylamide gel. Proteins were transferred to a PVDF using the G2 Fast Blotter (Product # 62288) and blocked with 5% Milk/TBST for at least 1 hour at room temperature. MUSK antigen was detected at 13 kD using a MuSK polyclonal antibody (Product # PA1-1741) at a concentration of 1 µg/mL in blocking buffer overnight at 4C on a rocking platform, followed by a goat anti-rabbit IgG-HRP secondary antibody (Product # 31460) at a dilution of 1:60,000 for at least 1 hour. Chemiluminescent detection was performed using SuperSignal West Dura (Product # 34076).

Product Details

PA1-1741

Applications

Tested Dilution

Publications

Western Blot

(WB)

1:500-1:1,000

View 2 publications

2 publications

Immunohistochemistry

(IHC)

View 1 publication

1 publication

Immunohistochemistry (Paraffin)

(IHC (P))

1:20-1:100

Immunocytochemistry

(ICC/IF)

1:20-1:100

View 1 publication

1 publication

Immunoprecipitation

(IP)

Assay-dependent

View 2 publications

2 publications

Product Specifications

Species Reactivity

Human,

Mouse,

Rat

Published species

Human,

Mouse,

Rat

Host/Isotype

Rabbit

/ IgG

Class

Polyclonal

Type

Antibody

Immunogen

Recombinant protein containing residues 210-304 from the extracellular domain of rat MuSK

View immunogen

Conjugate

Unconjugated

Form

Liquid

Concentration

1 mg/mL

Purification

Protein G

Storage buffer

PBS with 1mg/mL BSA, 30% glycerol

Contains

0.05% sodium azide

Storage conditions

-20° C, Avoid Freeze/Thaw Cycles

Shipping conditions

Wet ice

RRID

AB_2147253

Product Specific Information

PA1-1741 detects a predominant band at ~98kD. Other lower MW nonspecific bands of unknown identity were also detected and are likely to be proteolytic fragments.

Target Information

For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures. Not for resale without express authorization.

Product References

A 3D culture model of innervated human skeletal muscle enables studies of the adult neuromuscular junction.

eLife

Afshar Bakooshli M,Lippmann ES,Mulcahy B,Iyer N,Nguyen CT,Tung K,Stewart BA,van den Dorpel H,Fuehrmann T,Shoichet M,Bigot A,Pegoraro E,Ahn H,Ginsberg H,Zhen M,Ashton RS,Gilbert PM

PA1-1741 was used in Immunocytochemistry-immunoflourescence to evaluate and model 3D human neuromuscular junction de novo development or disease in culture.

Tue May 14 00:00:00 EDT 2019

Interaction between ROR1 and MuSK activation complex in myogenic cells.

FEBS letters

Karvonen H,Summala K,Niininen W,Barker HR,Ungureanu D

PA1-1741 was used in Immunoprecipitation to identify MuSK as a ROR1 as a new interacting partner for MuSK and Dok-7, which may have an important role in myogenic cell signalling.

Thu Feb 01 00:00:00 EST 2018

Interaction between ROR1 and MuSK activation complex in myogenic cells.

FEBS letters

Karvonen H,Summala K,Niininen W,Barker HR,Ungureanu D

PA1-1741 was used in Immunoprecipitation to identify MuSK as a ROR1 as a new interacting partner for MuSK and Dok-7, which may have an important role in myogenic cell signalling.

Thu Feb 01 00:00:00 EST 2018

The Agrin/MuSK signaling pathway is spatially segregated from the neuregulin/ErbB receptor signaling pathway at the neuromuscular junction.

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience

Trinidad JC,Fischbach GD,Cohen JB

PA1-1741 was used in immunohistochemistry to investigate the distribution of protein components of the neuregulin/erbB receptor and agrin/MuSK pathways at NMJs of adult rat gastrocnemius muscle

Fri Dec 01 00:00:00 EST 2000

Laminin and alpha-dystroglycan mediate acetylcholine receptor aggregation via a MuSK-independent pathway.

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience

Montanaro F,Gee SH,Jacobson C,Lindenbaum MH,Froehner SC,Carbonetto S

PA1-1741 was used in immunoprecipitation to investigate the regulation of AChR aggregation by laminin and alpha-dystroglycan

Sun Feb 15 00:00:00 EST 1998

Dimerization of the muscle-specific kinase induces tyrosine phosphorylation of acetylcholine receptors and their aggregation on the surface of myotubes.

The Journal of biological chemistry

Hopf C,Hoch W

PA1-1741 was used in western blot to investigate the effect of MuSK dimerization on acetylcholine receptor's tyrosine phosphorylation and aggregation

Fri Mar 13 00:00:00 EST 1998

Bioinformatics

Protein Aliases:

MGC126323; MGC126324; muscle localized kinase 2; muscle specific kinase (neural fold/somite kinase 1); Muscle, skeletal receptor tyrosine protein kinase; Muscle, skeletal receptor tyrosine-protein kinase; muscle, skeletal, receptor tyrosine kinase; muscle-specific kinase receptor; muscle-specific protein kinase secretory isoform; muscle-specific tyrosine kinase receptor MuSK; Muscle-specific tyrosine protein kinase receptor; Muscle-specific tyrosine-protein kinase receptor; MuSK; RP23-170A3.1

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Gene Aliases:

CMS9; FADS; Mdk4; Mlk; MUSK; Nsk1; Nsk2; Nsk3

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UniProt ID:

(Human) O15146, (Mouse) Q61006, (Rat) Q62838

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Entrez Gene ID:

(Human) 4593, (Mouse) 18198, (Rat) 81725

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Molecular Function:

transmembrane signal receptor

Function(s)

positive regulation of protein phosphorylation

transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway

multicellular organism development

neuromuscular junction development

memory

regulation of synaptic growth at neuromuscular junction

positive regulation of gene expression

peptidyl-tyrosine phosphorylation

cell differentiation

protein autophosphorylation

skeletal muscle acetylcholine-gated channel clustering

positive regulation of protein geranylgeranylation

regulation of transcription, DNA-templated

protein phosphorylation

signal transduction

negative regulation of gene expression

phosphorylation

positive regulation of synaptic transmission, cholinergic

receptor clustering

positive regulation of neuron apoptotic process

positive regulation of synaptic growth at neuromuscular junction

positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation

response to electrical stimulus

long-term synaptic potentiation

response to muscle activity

response to axon injury

retina development in camera-type eye

cochlea development

Process(es)

protein tyrosine kinase activity

transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity

protein binding

ATP binding

metal ion binding

nucleotide binding

protein kinase activity

kinase activity

transferase activity

transferase activity, transferring phosphorus-containing groups

protein kinase binding

PDZ domain binding

It has to be done as per old AB suggested Products section.

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